茅矛:從圣地亞哥走出去的首席科學官 -SABPA

茅矛,這個名字最近在中國很響亮。而對在美國圣地亞哥,尤其對這片被稱為美國生物醫藥重地 “生物硅谷”的許多同業人,無論是華人同事還是洋人同事來講,茅矛早已是耳熟能詳。

認識茅矛的人,相信不少人會給出的第一印象是書生氣、謙和、帶有幾分靦腆和文弱,使人不相信他有著這么多 “ 戰斗” 的生涯,是一位長期在世界各地領導基因和腫瘤醫學研究開發工作的科學家。

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在圣地亞哥SABPA主辦的國際第五屆醫療器械及診斷論壇上發言

茅矛曾經在美國圣地亞哥輝瑞制藥(Pfizer)和亞洲癌癥研究組織(Asian Cancer Research Group)工作了很多年,2009年起任圣地亞哥美中生物醫學與制藥專業協會(SABPA)董事迄今。在輝瑞,他在腫瘤學研究部負責生物標記物和分子診斷方面的工作,在亞洲癌癥研究組織(ACRG)他擔任總裁,ACRG是由禮來、默克和輝瑞三大制藥巨頭合作建立的非盈利研究機構。領導實驗室遵循 GCLP標準開展臨床檢測和診斷研究,從而支持輝瑞的腫瘤學臨床試驗以及伴隨診斷,并在與研究機構和企業的協作下生成了大規模的癌癥基因組數據。在此之前 他在默克公司的分子分析和藥物基因組學研究實驗室任主任一職,主要從事生物標記物的發現,尋求與亞太地區的研究所和企業等合作伙伴在推動個體化癌癥治療領 域的廣泛合作。

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和圣地亞哥美中生物醫學與制藥專業協會(SABPA)的同行一起合影(后排右一)

在Rosetta 公司和默克公司任主任工作期間,茅矛對于Ink-Jet DNA微陣列技術的發展和后續的應用作出了杰出的貢獻。作為發明人之一,他與Rosetta和荷蘭國立癌癥研究所同事的合作開發了MammaPrint, 通過檢測70個基因對乳腺癌預后進行預測,該產品成為世界上首個體外診斷多元指數測試(IVDMIA),并于2007年通過美國FDA認證。在去 Rosetta工作之前,他是上海第二醫科大學副教授。作為上海國家人類基因組中心的創始成員,他建立了中國首個高通量DNA測序設施,引領中國基因組學的研究。他是第九個五年計劃中兩個國家863重點項目的主要研究者。在攻讀博士學位期間,他在上海血液學研究所陳竺院士和王振義院士的指導下,對急性早幼 粒細胞白血病(APL)分化治療的機理進行研究。他還做過婦產科醫生和遺傳咨詢顧問。他前后在SCI期刊中發表了80多篇學術論文,包括Nature、 Cell、Nature Genetics、Nature Biotechnology、PNAS等期刊,并參與了新版《醫學遺傳學》專著的編撰。曾獲教育部杰出青年教師獎、上海市科技進步一等獎、上海市銀蛇獎、 上海市衛生系統百人計劃、上海市曙光學者等榮譽和獎項。他是基因和健康數據共享的倡導者。

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茅矛現任華大基因股份有限公司首席科學官,韓國延世大學兼職教授。曾在藥明康德(WuXi AppTec)公司任轉化科學和診斷部高級副總裁,致力于體外診斷試劑盒的研究開發和臨床檢測。

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前不久在上海舉行的第七屆啟珂健康投資論壇(原中國醫療健康投資峰會, CHIC),生物制藥、醫療健康服務、醫療技術及數字醫療等領域精英薈萃,其中來自美中生物醫學工程領域的精英和領軍人才的茅矛博士以華大基因股份有限公 司首席科學家的出席,立即引來論壇參與者的特別關注,不少媒體爭先對茅矛進行了采訪。

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在圣地亞哥開會時,茅矛(中)接受美國華文網、圣地亞哥華文網記者采訪和留影

當與媒體談起這么多年來常往返美中兩地開展合作項目有什么切身體會,同時對環太平洋區域生物科技合作開發有何看好的前景時,茅矛表示:“我這十多年來在亞太 地區有著很多的合作,通過這些合作也發表了三十多篇文章,合作主要是在中國、韓國和香港,在胃癌和肝癌的腫瘤基因組學方面的研究結果已為世人所矚目。目前 基因檢測已用于出生前和新生兒的先天性疾病的篩查,也在感染性疾病、罕見遺傳病和腫瘤的分子診斷中廣泛應用,并指導用藥。我相信隨著測序技術的進步,基因 診斷會在未來具有更廣闊的應用前景。”

(美國華文網 圣地亞哥華文網 華文風采海黛報道 圖片SABPA/網絡USChinesePress.com SanDiegoChinesePress.com )

如下選自兩篇不久前國內媒體關于茅矛博士的報道:

【新醫療探索家】(www.geekheal.com):

華大基因首席科學家茅矛訪談:基因檢測的未來不可限量

第七屆啟珂健康投資論壇(原中國醫療健康投資峰會,CHIC)于 3 月 29 日至 3 月 31 日在上海召開。500 余名來自醫療健康行業的創業者、企業家、投資者和意見領袖出席了此次峰會,共同探討投資該領域所面臨的機遇和挑戰。

會議期間,奇點有幸和華大基因CSO茅矛博士聊了會兒天兒。我們聊了基因檢測的過去和現在,還暢想了美好的未來。

奇點:這次醫療健康投資論壇與會的基因檢測領域的公司比較少,請您簡單介紹基因檢測在醫療健康中的作用與地位。

茅矛: 基因檢測大概是從上個世紀90年代開始,那個時候基因檢測主要用于病原體的鑒定,用以確定患者到底被那種病原菌感染。例如,鑒定肝炎患者是乙型肝炎還是其他類型的肝炎。2000年之后,開始進入腫瘤和遺傳病的基因檢測,以滿足患者個體化醫療的需求。

二代測序技術的出現之后,我們可以快速完成人體全基因組測序。目前二代測序技術在臨床上最大的應用是無創產前檢測(NIPT),NIPT一經投入臨床,便取得了飛速的發展,例如華大基因的NIFTY已經成為全球首個用戶數突破100萬的NIPT。

雖然這個發展速度已經很快,但是肯定還有增長空間,因為目前的NIPT檢測都是用戶自費的。由于基因檢測關系到國計民生,于是在有些國家是由政府來買單的,目前中國也有地區是由政府承擔部分或者全部費用的。這樣一來,NIPT檢測還是有很大的上升空間的。

奇點:華大基因已經通過NIFTY積累了一個巨大的數據庫,那么這個數據庫除了用于產前篩查,還能做什么?

茅矛:無創產前檢測不僅可以用于唐篩(21-三體綜合征,或唐氏綜合征篩查),還可以用于18三體(愛德華氏綜合征)和13三體(Patau綜合征),以及性染色體異常(XXY,或XYY)的篩查。甚至有些孕婦在接受無創產前檢測時,還會意外的發現腫瘤,因為腫瘤的DNA也會滲透到血管中。

除了上面已經在做的之外,對于這個大數據本身,其實有很多內容可以去探討。例如,一個比較有意思的應用是,NIFTY孕期大數據可以告訴你,哪個地方的媽媽最可能生雙胞胎,(笑),等等。

另外,基于這個巨大的基因檢測數據庫,我們可以建立一個中國人自己的健康基線。基線就是一種類似于國家地圖的東西,是非常重要的。基線可以作為一些遺傳性疾病的基準。

現在研究認為,BRCA1和BRCA2這兩個基因的一些突變可以導致遺傳性的腫瘤發生,例如乳腺癌和卵巢癌。當我們國家沒有這個基線的時候,我們只能參考國外的數據庫,如果這個突變在白種人的數據庫里面顯示是致病突變的時候,我們也認為這個突變是致病性突變。但是,我們實際上并不知道這種突變是不是有人種差異性,更不知道對中國人來說這種突變到底是不是致病突變。

之前,我們一直是根據陽性(患者)數據去做判斷,現在我們可以根據陰性(健康人)數據做判斷。利用這個巨大的數據庫,我們可以判斷某一個突變對于中國人到底是有益的,還是有害的。這就是基線的用處。

奇點:實際上NIFTY測序深度是很低的,這種低深度的數據,能夠滿足設定基線的要求嗎?

茅矛: 對,NIFTY測序深度只有0.1×,用這個數據去建一個人的基線肯定是不夠的,但是如果用這個數據去建一個人群的基線是足夠的。因為當你把所有用戶的數據積累在一起的話,在一個用戶那里缺失的數據,在另一個用戶那里是可以獲取到的,最后,我們也是從群體的角度去分析某個基因變化對人體的影響。所以,當用戶群體足夠大的時候,這個巨大的數據庫,是可以支撐中國人健康基線的。

奇點:除了NIPT和腫瘤這兩個領域之外,基因檢測在臨床上還能做什么?

茅矛:最終這個技術如何應用的市場,是受很多因素影響的。

首先取決于疾病生理學的發展,我們要根據疾病的發病機制來確定,基因檢測到底適不適合做這個疾病的診斷。其次要看疾病的發病率,如果發病率高的話,市場需求迫切,才有人愿意去研發檢測方法。最后就是成本的問題。

實際上在其他的領域,大家也在做一些事情。例如,對于一些病因不明的疾病,我們可以通過測序的方法,判斷患者患病的原因,患者到底是因為感染某種微生物而發病,還是因為自身遺傳缺陷導致這種疾病。

奇點:您如何看待基因檢測在大健康領域的應用?

茅矛:我個人覺在得大健康領域的廣泛應用是基因檢測最大的未來。

一般而言,一個人是處于健康狀態還是非健康狀態,是由三個因素決定的:遺傳物質、環境和個人生活習慣。有些疾病可能遺傳的因素要大一些,比如遺傳病;有些疾病環境影響多一些,比如天氣變化,環境有害物質引起的疾病;還有些疾病飲食占較大比重,比如現在的各種富貴病。但是無論如何,基因都在里面扮演著非常重要的作用。

隨著基因檢測數據等大數據的積累,我們對疾病風險預測的準確性會逐漸提高,對發病時間定預測準確性也逐漸提高,那么未來基因檢測肯定會在個人的健康管理領域大放異彩。那么最終,基因測序一定會進入“科學算命”的階段。我們一定可以基于DNA把人的命算一下。就像現在的天氣預報那么簡單。

奇點:目前“科學算命”的局限在哪里?

茅矛:我覺得今天我們在基因測序的基礎上做“科學算命”的時候,還有一定的局限性。因為我們掌握的知識還不夠。

我們現在很容易把人體基因的順序測出來,但是當我們在面對數百萬個堿基變化的時候,我們還不知道變化和疾病之間的相關性。但是,現在已經有數不清的研究,開始嘗試去闡述基因與疾病之間的關系。所以,現在我們可以在有限的范圍內做到“科學算命”。從不太準確的疾病預測,到更加準確的預測,我們還需要更多的數據和研究積累。

由于現在測序速度越來越快,準確度也在不斷提高,成本更是在飛速下降,相關性的研究會更加快速的發展。所以在可預見的時間內,我們基于基因測序的“科學算命”是可以像天氣預報一樣準確的。

奇點:華大在大健康領域是如何布局的?

茅矛:我們現在主要關注的領域還是受基因控制的疾病,例如先天性遺傳病和遺傳性腫瘤,這是我們主要的力量。當然,我們也在為未來做打算。例如,我們在不斷地積累大數據,然后建立中國人的健康基線。如果哪一天可以做遺傳性腫瘤篩查的話,我想我們做的會比其他人好,因為我們有這個基線。

另外我們還在做一些平臺的建設,例如我們的BGI online,它就是未來各種應用的平臺。當你把你的遺傳數據保存到BGI online上的時候,經過云計算分析之后,會直接把相關信息推送到你的手機客戶端上。這就是我們在大健康領域想要做的事情。

奇點:有研究表明,基因檢測并不能有效的改變用戶的生活習慣。你如何看待這個問題,DTC企業應該如何應對這個問題?

茅矛:實際上我們目前的預測是基于大數據統計分析的結果,對于個體而言它就是個概率問題,我們沒辦法100%確定一個人到底會不會患病。即使這個人的患病風險很高,或者生活習慣對健康的影響很大,還是有很多人不愿意去改變自己的生活習慣。我們沒辦法去改變所有人。

其實用戶的這些表現是在提醒企業,企業必須在個體化的判斷上做的更好,還要在時間線上做的更加出色。舉個很簡答的例子,如果一個人想通過基因檢測分析他患老年癡呆的風險,他肯定是想知道他會在哪個時間點上會患老年癡呆。這種時間線的分析,會有助于他們對于自己生命的把握。-【新醫療探索家】(www.geekheal.com)

【測序中國】(http://seq.cn/article-18228-1.html):

藥明康德高級副總裁茅矛:專注腫瘤的分子診斷

摘要:今天,我們請來參加NGS十周年接龍活動的藥明康德高級副總裁茅矛講述他的故事。茅矛博士背景為醫生,從事人類基因組學研究,現在致力于將技術轉化為臨床應用。下面,我們一起來聽聽他的故事吧…?…

從一代走向二代的測序技術

那是在上個世紀九十年代的時候,我開始參與人類基因組學方面的研究,?包括后來創建上海國家人類基因組中心?(南方中心)。之后,南方中心和華大基因一起合作,測序1%的人類基因組。這是第一個階段,使用的是測序速度相對比較低的Sanger測序。在這之后,基因組學的研究進入到一個新階段,在這個階段里,很多人開始用DNA芯片的技術來研究基因表達譜。在這個過程中,我和在Rosetta的同事進行了很多研究如腫瘤分型等,后來也應用到分子診斷上面,?包括研制MammaPrint,用于乳腺癌預后測試,該產品于2007年通過美國FDA認證。二代測序的出現,使得大家也包括我本人,開始轉向二代測序技術的使用。從2009年 時候,我開始涉足二代測序技術,進行腫瘤方面的研究,主要是在肝癌、胃癌,以及肺癌等方面。對一些腫瘤進行測序,從而知道腫瘤的驅動基因是什么。例如,當 時和香港大學合作,使我們能夠分析中國人乙肝病毒所導致的肝癌中可能的驅動基因突變。這是一項比較完整的分子流行病學調查,在乙肝所導致的肝癌研究中,我 們走在世界的前列。

有相當一部分疾病是由于DNA水平的基因突變而引發,找到腫瘤所特有的體細胞突變后,便可以對病患使用靶向藥物、進行靶向治療。基因測序在這一過程中,?在兩方面起到作用:一方面是從研究方面來發現不同類型腫瘤的驅動基因;另一方面利用驅動基因可以作為一種分子診斷手段。當然基因檢測的手段包括一代測序、定量PCR以 及現在的二代測序。二代測序技術在通量方面的快速提升,以及單個堿基的測序成本大大下降,這就帶來了很多臨床上以及研究上的應用。當成本很昂貴的時候,研 究人員用不起或是做不了那么大規模的測序工作,現在測序變成了一個相對比較簡單的事情。大家會把二代測序作為研究的手段,并逐步地應用到臨床。

精準醫療需要數據分享

在 研究過程當中,測序不同患者的基因序列,這是一個知識積累的過程。從統計學方面講,只有積攢越來越多的數據,才能知道更多的疾病發生的機制,這就是大數 據。數據在積累過程當中同時對數據進行分析,這條路會繼續發展下去。另外,我覺得應用會變得更加的突出,可以識別腫瘤里有哪些驅動基因,在未來可能對每位 病人的腫瘤都進行測序,了解該病人究竟有哪一個驅動基因,再針對他所特定的驅動基因來進行靶向治療,這就是我們現在說的精準醫療。我覺得這是未來最大的一 個發展方向。

現在,我國精準醫療發展較快,與此同時會積累很多中國人的基因數據。有一些基因突變可能跟人種相關,如果沒有大數據的支撐,就無法了解不同人種所攜帶的特異突變。但現在中國人的數據跟國際數據相比,仍然是非常少的。比如現在比較火熱的BRCA1/2基因突變,它與乳腺癌的遺傳有直接的相關性。在最近美國醫學會雜志?(JAMA)發表的一篇文章中,統計了全球三萬多病人的數據,其中中國大陸的數據是零。如果我們真的檢測到病人有些BRCA基因在DNA水平發生變異,我們仍很難判斷這些變異是致病的還是非致病的。所以我們不僅要產生大數據,還要分享這個數據,如果只有積累沒有共享的話就不是大數據了。我認為數據的分享在中國精準醫療里應該是非常重要的。

腫瘤的分子診斷,是我一直在走的路

在過去幾年里,我個人最滿意的地方就是在國際腫瘤基因組學研究工作中,我們提供了很重要的數據。我和我的團隊,?亞洲癌癥研究組織(ACRG),?為 肝癌、胃癌以及肺癌研究產生了大量的重要數據,這里面包括我們所做的三個亞洲人群的研究。而我個人比較遺憾的是將數據應用到臨床研究上,這一步仍然走的比 較慢。當然,要達到醫學診斷的精準需要非常嚴謹,因此慢也有慢的道理。畢竟對其臨床價值的認識,需要一個過程。同時,一個新技術帶來的結果不一定都是正面 的,在我們認識不夠完全的時候,新技術也許會帶來一些負面的影響。所以,我覺得雖然現在進展慢,但是一個相對合理的慢。盡管如此,我還是希望我們在臨床應 用上面能走的快一點。

我是做醫生出身,從醫生轉向做研究。我現在正逐步的回到臨床上,做分子診斷方面的推進。未來,我個人會專注于用新技術來做腫瘤的分子診斷,使得腫瘤的分子診斷能夠更敏感,更精確,同時也更便宜。這是我未來十年的人生目標!

祝愿茅矛博士在腫瘤研究的道路上走得更遠!茅矛博士的故事就講到這里,他點名上海藥明康德技術平臺運營副總裁及基因中心首席運營官孫洪業繼續講述NGS十周年的精彩故事!- 【測序中國】(http://seq.cn/article-18228-1.html)