丈夫感染超級細菌,妻子從污水中找到了”解藥“ (圖)

藥明康德/報道

如果你想要繼續活下去,請攥住我的手,我會竭盡所能挽救你的生命。”這是疲倦的斯蒂芬妮?斯特拉斯迪(Steffanie Strathdee)博士向她處于昏迷狀態中的丈夫湯姆?帕特森(Tom Patterson)博士耳邊輕聲說的話。那時,斯蒂芬妮甚至不能確定她的丈夫能否聽到這句詢問,然而,一分鐘之后,她感到了手被緊緊的握住。“就好像他花了很大的力氣才找到了握住我手的方法,但是他的反應不容置疑。”斯蒂芬妮回顧道。而斯蒂芬妮挽救她丈夫生命的歷程不但最終大獲成功,而且激發了全球研究人員對抗擊“超級細菌”的新武器的研究。

▲Steffanie Strathdee博士(圖片來源:加州大學圣地亞哥分校官網)

無藥可治的”超級細菌“感染

故事還要回到2015年11月,斯蒂芬妮和湯姆在埃及度假,參觀金字塔和坐船游玩尼羅河。然而就在他們預定回家前兩天,湯姆突然開始劇烈嘔吐。

當時他們都以為是因為食物中毒,然而當湯姆不得不住進德國法蘭克福的醫院時,他已經由于感染性休克神志不清了。醫生火速開刀從他的膽管中取出一塊膽結石,然而他們發現他的胰腺周圍生成了巨大的假性囊腫。

“這是最壞的消息,”一名醫生隨后告知斯蒂芬妮:“假性囊腫被地球上最糟糕的細菌——鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)感染了。”

而更令人憂慮的是沒有任何抗生素可以殺死感染湯姆的這一菌株,它屬于對多重抗生素產生抗性的“超級細菌”,其中包括號稱“人類最后一道防線”的多粘菌素。

9天之后,湯姆被私人飛機運回到加州大學圣地亞哥(UCSD)分校的桑頓醫院。然而,即便醫生們想盡方法,他的癥狀并沒有好轉,細菌在一點點蠶食他的身體。“他每天在一步一步地走向死亡。” 斯蒂芬妮回顧道。湯姆一直在死亡的邊緣徘徊,他經受過7次感染性休克,每次都可能奪取他的生命。在瀕臨絕望的時候,斯蒂芬妮向她的丈夫提出了故事開頭的這個問題。

在抗生素出現之前的抗菌療法

得到了肯定的回答后,斯蒂芬妮想的是:“我最好的同事們都無法解決這個問題,那我又能夠做些什么?” 斯蒂芬妮是UCSD的傳染病流行病學家,專注于艾滋病和性病的研究。她開始瘋狂地搜尋科學文獻,尋找治療“超級細菌”的其它方法。在2016年2月的一個深夜,她在網上找到一篇關于治療“超級細菌”替代療法的綜述。其中的一種療法吸引了她的注意,它的名字叫做噬菌體療法(phage therapy)

噬菌體是地球上存在的最古老,也是數量最多的生物之一。它們是一類專門殺死細菌的病毒。世界上的噬菌體數目達到了10的31次方,可以說每一種細菌都有多種噬菌體能夠殺死它們。然而,這也是噬菌體療法成功的瓶頸,因為研究人員需要針對每一個菌株,如大海撈針一般找到能夠殺死它們的噬菌體類型,才能夠讓噬菌體療法產生療效。噬菌體療法雖然在上世紀20年代就出現了,然而隨著抗生素這種經濟便捷,而且可以廣譜殺傷細菌的方法在上世紀40年代的出現,噬菌體療法漸漸被人們遺忘

▲噬菌體結構示意圖(圖片來源:Ampliphi Biosciences公司官網)

然而對斯蒂芬妮來說,噬菌體療法代表著挽救她丈夫的唯一希望。桑頓醫院的醫生們很快同意了她的請求,因為這時候湯姆多個器官已經開始出現功能衰竭的現象。

從糞水中找到的救命療法

在斯蒂芬妮向醫學界和科學界的研究人員發出呼救不久,德克薩斯A&M大學的Ryland Young博士和美國海軍醫學實驗中心的Theron Hamilton少校向她伸出了援助之手。美國海軍醫學實驗中心已經對噬菌體療法開展了一定研究,因為在伊拉克戰爭中,有不少士兵也受到了對多種抗生素產生抗性的鮑曼不動桿菌的感染。研究人員在嘗試使用噬菌體作為殺死這些“超級細菌”的方法。

在接到斯蒂芬妮的呼救之后,兩家研究機構的科學家們開始尋找能夠殺死湯姆身上菌株的噬菌體。由于噬菌體生活在細菌最多的地方,科學家們不約而同地找到當地的污水處理廠,從污水中尋找不同的噬菌體類型

回顧當初,斯蒂芬妮說:“我一直跟湯姆說,我是在糞水里找到了救你命的療法。現在我可以拿這件事來說笑,但是當時,我非常感激那些科學家們,去那些最骯臟的地方去找到這些噬菌體。”

通常找到匹配的噬菌體可能要花上幾個月,甚至一年的時間,但是在研究人員的努力下,只花了三周時間,能夠殺死湯姆身上菌株的三種噬菌體就被送到了UCSD的醫院。而且FDA也在這個過程中提供了協助,不但允許了這一療法的實施,而且對噬菌體純化標準提供了建議。因為對湯姆的噬菌體療法也代表著這一領域的一大突破,這是第一次噬菌體將通過靜脈直接流入人體的血循環系統中。噬菌體以細菌為食,因此培養噬菌體的過程中需要大量的細菌,而噬菌體如果得不到純化,其中包含的從細菌中分泌的內毒素就可能引發感染性休克。

FDA告訴我們最初拿到的噬菌體中內毒素的水平是他們推薦的安全水平的100倍!我們又花了一周的時間將噬菌體進一步純化,降低內毒素的水平。”斯蒂芬妮說。

終于,湯姆等到了接受噬菌體治療的那一天,他是美國歷史上第一位接受體內輸入噬菌體治療的患者。在接受治療3天后,他從昏迷中醒來,第一次睜開了雙眼,看到了他的女兒。然而,他還遠遠沒有脫離危險,因為,像對抗生素產生抗藥性一樣,細菌對噬菌體療法也同樣可以產生抗性!

▲噬菌體殺死細菌的過程(圖片來源:Ampliphi Biosciences官網)

噬菌體療法的協同作用

“美國海軍醫學實驗中心的研究人員告訴我,根據湯姆的反應和研究數據,在接受第一次療法之后大約兩周,他體內的細菌就可能對噬菌體產生抗性。我當時的反應就是天哪,難道這么多努力又要付之東流了么?”斯蒂芬妮說:“不過他們說別急,我們已經想到了對策,我們準備了第二批噬菌體,這批噬菌體跟第一批噬菌體不一樣。他們使用不同的受體侵入細菌。”

“就好像沖進一個屋子的時候你可以從門進,也可以從窗戶進,如果所有人都從門往里沖,那么他們可能堵在門口,但是如果他們又可以從門進又可以從窗戶進,效果就會好很多,”斯蒂芬妮解釋道:“幸運的是,第二批噬菌體中有些種類和第一批噬菌體可以產生協同作用。更重要的發現是,在湯姆身上,這些噬菌體能夠與抗生素產生協同作用。如果這個發現能夠在臨床試驗中得到證實,對那些大型藥企來說可是個好消息。這意味著細菌為了逃避噬菌體產生的變異可能讓它們重新對抗生素敏感,這些藥企倉庫里無效的抗生素可能又會產生療效。”

在經過第二輪噬菌體療法之后,湯姆的狀況開始逐漸好轉,雖然他體重下降了100磅,所有的肌肉都萎縮了,而且在解救過程中使用毒性很大的抗生素對他的身體也產生了很嚴重的影響,但是在三年之后,他基本恢復如初。“我又可以去旅行了,生活這么美好,我有什么好埋怨的呢?”他說。

噬菌體療法領域的飛躍

斯蒂芬妮和湯姆的事跡為噬菌體療法領域打了一劑強心針,也讓科學界重新審視在細菌對抗生素的抗性越來越強的情況下,噬菌體療法的潛力。UCSD成立了美國第一家研究噬菌體療法的中心,名為創新噬菌體應用和醫療(Innovative Phage Applications and Therapeutics)中心。在斯蒂芬妮的領導下,該中心目前在進行兩項臨床試驗,檢驗噬菌體療法在治療心室輔助裝置上出現的生物膜感染和囊性纖維化患者的肺部感染時的療效。

斯蒂芬妮同時表示,多家生物技術公司也開始研發噬菌體療法。例如位于圣地亞哥的Ampliphi Biosciences公司與UCSD的研究人員一同合作,正在開發由多種噬菌體構成的“雞尾酒療法”,希望能夠像廣譜抗生素一樣,能夠對多種”超級細菌“有效。而名為Adaptive Phage Therapeutics的生物技術公司則采用了一種個體化醫療的策略。該公司構建了包含大量不同噬菌體種類的噬菌體庫,可以根據每位患者體內的細菌菌株,迅速找到針對特定菌株最好的噬菌體組合。“這好比你可以去商店里買一套西裝,或者去裁縫那里定做一套西裝。”湯姆解釋道。

而且,研究人員已經不再滿足于利用噬菌體天然殺傷細菌的能力,使用合成生物學手段,他們可以對噬菌體進行改造,給它們裝上更強大的細菌殺傷武器。麻省理工學院的Timothy Lu博士和洛克菲勒大學的Luciano Marraffini博士與他們的同事聯合創建的Eligo Bioscience,將利用噬菌體遞送能夠針對細菌中保守序列的CRISPR-Cas9系統,有針對性地切割特定菌株中的保守序列,從而在復雜的微生物組中精準攻擊特定對抗生素產生抗性的菌株。

▲Luciano Marraffini博士與Timothy Lu博士(圖片來源:兩位博士所在研究機構官網)

而位于北卡羅來納州的Locus Biosciences則將噬菌體與CRISPR-Cas3系統結合,生成了稱為CRISPR-Phage(crPhage)的藥物開發技術平臺。與Cas9不同的是,Cas3具有非常強大的核酸外切酶能力,能夠將靶標DNA序列完全摧毀,從而更好地達到消滅細菌的效果

斯蒂芬妮認為,將CRISPR技術與噬菌體技術相結合,可能帶來更為精準,更為有效的抗菌手段。雖然它不能代替抗生素的作用,但是在針對“超級細菌”方面,它將是一種抗生素之外有力的武器。

未來抗擊”超級細菌“的新武器

圖片來源:Amazon.com

最近,斯蒂芬妮和湯姆將他們的經歷寫成了一本回憶錄,書名叫做《The Perfect Predator: A Scientist’s Race to Save Her Husband from a Deadly Superbug》。他們說,我們很清楚地認識到,我們擁有很多人沒有的資源和人脈。我們獨特的處境讓我們能夠從這場噩夢中醒來而沒有遭受太多的損傷。據統計,每年有150萬人因為“超級細菌”感染而去世,世界衛生組織和美國疾病預防與控制中心認為抗生素抗性是比氣候變化更為急迫的社會問題。我們希望未來,那些受到“超級細菌”感染的患者能夠因為我們的經歷而擁有更多與它們戰斗的武器

參考資料:

[1] Science Couple Phages Out Superbug. Retrieved March 13, 2019, from https://www.scientificamerican.com/podcast/episode/science-couple-phages-out-superbug/

[2] Locus Bioscience. Retrieved March 13, 2019, from https://www.locus-bio.com/technology/

[3] Eligo Bioscience. https://eligo.bio/technology/

[4] Phage Therapy: Turning the Tables on Bacteria. Retrieved March 13, 2019, from https://www.genengnews.com/insights/phage-therapy-turning-the-tables-on-bacteria/

[5] THIS VIRAL THERAPY COULD HELP US SURVIVE THE SUPERBUG ERA. Retrieved March 13, 2019, from https://www.wired.com/story/this-viral-therapy-could-help-us-survive-the-superbug-era/

[6] Superbug Slayer Dr. Steffanie Strathdee: ‘How I Saved My Husband’s Life — with Sewage’. Retrieved March 13, 2019, from https://people.com/health/steffanie-strathdee-saved-husband-life-superbug-sewage/