藥明康德:斯里克普斯研究所抗感冒病毒新發現(圖)

藥明康德/報道

上周,頂尖學術期刊《科學》上刊登了一篇事關大眾健康的研究論文—來自圣地亞哥Scripps研究所的一支研究團隊找到了一種小分子,它有希望成為人類對抗多種流感病毒的利器。

流感與感冒雖然只有一字之差,兩者之間卻有著巨大的差別。作為一種傳染性極強的疾病,流感不僅會讓人發39度以上的高燒,還會引起肺炎、心肌炎、以及腦炎等并發癥。一旦高致病性的流感病毒在全球開始傳播,就會帶來巨大的破壞。舉例來說,1918年初到1920年末爆發的“西班牙流感”,在全球感染了5億人,估計奪走了5000萬到1億人的生命,死亡人數占到了當時全球人口的3%-5%!

▲西班牙流感奪走了全球3%-5%人口的生命(圖片來源:網絡)

100年過去了,如今的衛生條件自然不可同日而語。但不可否認,流感依然是全球健康的一大威脅。即便是在醫療條件優越的美國,每年也有5%-20%的人口會患上流感,導致超過20萬起住院病例,并造成36000多人死亡。在抗擊流感的道路上,我們還有很多路要走。

大約10年前,Scripps研究所的Ian A. Wilson教授團隊從一名健康人的體內找到了一種“超級抗體”,它能夠識別流感病毒的血凝素部分。由于不管是1型流感病毒,還是2型流感病毒,都具有這一結構,因此這種抗體也被認為具有廣譜的抗流感效應。

▲本研究的通訊作者Ian A. Wilson教授(圖片來源:Scripps研究所)

從那時起,科學家們就想從這些抗體中找到抗擊流感的秘方,開發出萬能的流感疫苗和流感療法。然而抗體本身在成藥上有著許多局限,比如它們只有通過注射才能進入人體,難以口服,這讓患者難以在家自行治療。從便捷性上講,那還是口服的小分子藥物更有潛力。

有什么小分子藥物能和“超級抗體”有同樣的效果呢?這正是本研究想要回答的問題。

順著10年前的研究,Wilson教授團隊設計了一種小型的多肽,它與“超級抗體”能結合流感病毒的同樣部位。隨后,他們又設計了一個精妙的篩選試驗:使用高通量篩選方法,研究人員們很快測試了50萬個小分子中,有哪些可以影響到小型多肽與流感病毒的結合。如果小型多肽在小分子的作用下發生脫落,就意味著該小分子與小型多肽結合的是流感病毒的同一位點。當然,這也是“超級抗體”結合的位點。

▲本研究的篩選方法(圖片來源:《科學》)

這一篩選帶來了多種具有潛力的新藥分子。經過進一步的優化,研究人員們精挑細選出了一種叫做JNJ-4796的分子,它與靶點具有出色的結合能力,也有不俗的藥代動力學特征。結構分析也再次確認,它與“超級抗體”結合的都是流感病毒的血凝素部分。

▲JNJ-4796的結合方式符合預期(圖片來源:Scripps研究所Wilson lab)

接下來,研究人員們面臨的就是一個最為現實不過的問題:JNJ-4796能否真的起到對抗流感的作用?為了回答這個問題,他們首先進行了小鼠實驗。研究人員們把小鼠分為三組,一組接受高劑量的JNJ-4796,一組接受低劑量的JNJ-4796,另一組則是對照組。接受藥物的一天后,這些小鼠接觸了25倍于致死量的流感病毒,并繼續接受JNJ-4796的治療。

研究表明,不管使用的劑量是多是少,只要接受了JNJ-4796的治療,小鼠的存活率就是100%。相反,對照組的小鼠在流感病毒的摧殘下,體重一路下降,在第7天死亡一半,在第8天全部死亡。這一結果證實了JNJ-4796在動物體內的抗病毒效果。

▲相較另一款分子,JNJ-4796在小鼠中的治療效果更好(圖片來源:《科學》)

當然,小鼠實驗的成功,不代表這款分子能夠直接用于人體。在此之前,我們還需要做一系列臨床前和臨床試驗。在臨床前的研究階段,科學家們發現,JNJ-4796能有效防止人類支氣管上皮細胞被流感病毒所感染。

“這一分子的誕生,驗證了基于抗體進行新藥發現的可行性,”本研究的共同第一作者之一Rameshwar U. Kadam博士說道:“我們可以把這一策略用于其他不同的病毒。”舉例來說,如果我們能找到中和HIV病毒的抗體,或許就可以據此設計出針對HIV病毒的有效藥物。

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期待這款小分子藥物隨后的研發道路一帆風順,早日讓它走出實驗室,來到患者身邊,幫助人類對抗流感。

參考資料:

[1] Maria J. P. van Dongen et al., (2019), A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice, Science, DOI: 10.1126/science.aar6221

[2] Scientists discover a potential strategy to treat influenza A, Retrieved March 11, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/sri-sda030819.php

[3] Spanish flu – Wikipedia, Retrieved March 11, 2019, from https://en.wikipedia.org/wiki/Spanish_flu